搞定新冠疫苗 沒你想像的容易

Barenboim: Beethoven - Sonata No. 1 in F minor, Op. 2 No. 1

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【摘要2020.4.23.蘋果 留忠正、吳佩蓉】新型冠狀病毒在全球已破200萬人感染、超過17萬人喪命，面對這個繼1918年西班牙流感以來引爆大流行的新興傳染病，所有人都引頸期待疫苗問世。日前美國好萊塢影星湯姆漢克斯夫妻感染新冠病毒康復後，宣布捐血供疫苗研究，取出感染者血液中的抗體做疫苗，聽起來又快又合理，為什麼沒有成為開發疫苗的選項？

疫苗的原理，是提供免疫系統辨識出特定病原體的蛋白質，讓人體引起免疫反應，進而產生抗體或免疫細胞；當病原體進入人體時，抗體即可與病原體結合，將病毒中和，避免病毒入侵細胞，達到保護效果。

若依此原理來看，感染過新冠病毒治癒者的血清中就有抗體，直接拿抗體來做疫苗豈不最快？事實上，無論是17年前的SARS或這次的新冠病毒肺炎，都有醫師取感染治癒者的血清，但目的不是做疫苗，而是拿來搶救感染引發重症、命在旦夕的患者。

因為治癒者的血清抗體，可迅速清除感染者體內的病毒，被醫師視為救急療法；但這不是自體免疫系統產生的抗體，被視為外來物，也會被人體代謝掉，無法長期存在，達不到長期免疫效果。再加上現有感染者人數遠遠低於未感染者，想用極少的感染者血清抗體做疫苗給大多數未感染者使用，猶如杯水車薪。

血清抗體行不通，那現在國際上新冠疫苗研發團隊用什麼方法做疫苗？疫苗的原理是打入病原體或足以讓免疫系統辨識出特定病原體的蛋白質，讓人體引起免疫反應，既然新冠病毒已被分離出來，為什麼不用全病毒來做疫苗開發？這涉及疫苗開發的安全性和過去20、30年來生物技術的升級。

傳統的疫苗，多是全病毒或以病原體為基礎，經過減毒和不活化的程序製成「減毒疫苗」（例如卡介苗、水痘疫苗）或「死毒疫苗」（例如流感疫苗），讓病毒的毒性降低，但在人體仍可引起免疫反應和免疫記憶，產生抗體，達到預防的保護力。

既然新冠病毒已被分離出來，為什麼不用全病毒來做疫苗？因為用全病毒做疫苗必須先培養大量的新冠病毒，想像在疫苗工廠中培養了數公噸的病毒，對生產者風險太高，稍有不慎可能釀成另一場防疫大災難，培養新冠病毒做疫苗太危險，不考慮。

幸好拜病毒基因定序及生物科技升級所賜，目前新冠疫苗研發主力在利用基因重組病毒，製造次單位疫苗及核酸疫苗等。國光生技使用的重組蛋白疫苗和國衛院的胜肽疫苗都是次單位疫苗，就是選取新冠病毒的部分蛋白質取代全病毒，但是挑選的蛋白質抗原必須精準，進入人體能引起免疫反應，產生抗體。

次單位重組蛋白疫苗安全性高，且已有人體使用經驗，但次單位重組蛋白疫苗研發的困難，在於如何選擇做為抗原的蛋白質，且重組蛋白疫苗需經過放大和純化步驟，才能量產。

直接使用重組病毒做疫苗，則是選取在人體毒性較低的病毒，置換其中的病原體基因，例如有研發團隊把腺病毒當載體，放入新冠病毒抗原基因，人體感染這種弱病毒後對健康危害不大，仍能產生免疫反應和免疫記憶。過去也曾用黃熱病病毒，把其中的基因置換成登革熱或日本腦炎病毒基因，製成登革熱或日本腦炎疫苗，但疫苗備製過程複雜。

日前美國宣布最快進入人體試驗的新冠疫苗（Moderna Inc.）即屬於核酸疫苗的一種，有別於其他疫苗是打入抗原蛋白讓人體免疫系統產生抗體，這種核酸疫苗是直接打入新冠病毒遺傳物質RNA，對人體細胞下指令，讓人體細胞自行合成蛋白質抗原，進而產生抗體。由於無需經過體外蛋白質合成純化等步驟，研發速度最快，但目前沒有人用疫苗核准上市的使用經驗，疫苗安全性和有效性仍待驗證。

無論用何種方式做疫苗，顯而易見的是全新的新冠疫苗仍須通過安全、有效性試驗和衛生主管機關的核准，大規模生產問世至少要等明年，對於當前的疫情可能緩不濟急；但部分專家預測疫情可能延續到冬天甚至流感化，疫苗問世能保護廣大未感染者，安定人心，減少恐慌，讓民眾回復正常生活，對經濟復甦也有正向影響。

在這種狀況下，很多專家也建議是否該考慮製造疫苗與疫苗核可的程序平行併進，加速疫苗上市的時程？事實上，針對疫情大流行時的疫苗開發，在法規方面國際多採取「緊急授權」（EUA）的觀念，即疫苗臨床試驗與疫苗製造同步進行。目前國際上分別有美國與中國大陸兩個新冠疫苗產品，在沒有完整動物實驗資料下，即進入人體一期安全性臨床試驗，在EUA架構下，提供疫苗緊急使用或在有疫情的地區及狀況下，加速新冠疫苗的產製與臨床試驗，以利疫苗即早上市。

新冠病毒變異是否影響疫苗的保護效力？病毒變異提醒研發團隊必須更精準選取候選疫苗標的，可能增加疫苗研發時間，不過，一旦新冠疫苗問世，應可克服病毒變異，提供保護力；就算病毒變異，也可如流感疫苗，年年調整病毒株，對疫苗的生產和製造，並不是問題。

許多公衛專家擔心，台灣確診病例少、感染人數少達不到群體免疫，若新冠病毒再來恐災情慘重，要靠疫苗保護國人。

一個疫苗從無到有，除了研發生產團隊不眠不休的努力外，還需要政府提供明確的政策和法規架構，美國食品藥品監督管理局（FDA）採取緊急授權（EUA）同意新冠疫苗可在最短時間內進入人體試驗，並提供研發新冠m-RNA疫苗的Moderna公司4.83億美元的資助。全民在等一個全新疫苗問世時，產業界也期待政府有明確的政策方向和資源挹助，引領大家打贏這場全球防疫大戰。

中斷平衡

生物學的歷史8

1.     生物的演化，絕對遵循著達爾文的定律：物競天擇，適者生存。除了物種彼此為了生存權的競爭，自然環境的危機也扮演了重要角色。

2.     化石紀錄顯示，6億年前(600 million )，因為自然環境改變，地球突然出現多樣、大量的多細胞動物，只有單細胞生物的太古時代(Archeozoic era)結束，生物史進入了寒武紀(Cambrian)，這是古生代(Paleozoic era)的第一個生物時期。

3.     2億4千萬年前(245 million)，自然環境再度改變，造成「二疊紀危機」：95%的海洋無脊椎動物死亡。自此，古生代結束，中生代(Mesozoic era)開始，這個時期最強勢的生物爬蟲動物，尤其是恐龍，此外，地球開始出現鳥類、哺乳動物、被子植物。現代的地球可見的無脊椎動物包括水母、蚯蚓，被子植物則包括豌豆、榕樹、茶花等等。

4.     6千500萬年前，地球出現「白堊紀危機」，大量的恐龍與無脊椎動物滅絕，哺乳動物開始大量、多樣性地演化，又稱為輻射演化。

5.     到底是什麼樣的氣候，造成生物歷史突然大改變呢？

6.     至今有三種假設

1.地理事件：火山爆發或造山運動。

2.氣候改變：地球的氣候一直在「溫室效應」與「冰河期間」擺盪，這個擺盪是有周期的，通常是一段短時間的急遽變化，接著一段長時間的穩定期，擺盪期間海平面會急遽上升或下降。

3.地球，被彗星或外太空的小行星撞擊。

7.     達爾文的理論似乎認為，生物的演化是漸進的(gradualism)。就整個生物演化的歷史來看，在沒有自然環境激烈變化的時候，生物是漸進的演化，可是，一旦發生天災的話，就可能會突然造成原本的強勢物種變少或滅絕，也會出現新物種大量繁殖，例如白堊紀危機，造成大量的恐龍滅絕，卻也使得哺乳類動物開始分裂演化成各式各樣的物種。

8.     美國自然博物館的Niles Eldrege與哈佛大學的Stephen Jay Gould指出，化石紀錄顯示，生物經常保持很長一段時間都沒有改變，也就是好幾一層的化石生物都差不多，然後「突然」之間就它們的上層發現了新物種。1972年他們提出新的演化理論「中斷平衡」punctuated equilibrium：絕大部分的演化，生物本身的改變很少，物種保持很長一段時間的演化平衡(沒有再繼續演化)，然後，這種長期不改變的演化平衡，突然被快速改變的小族群所打斷，於是劇烈的演化開始。

陳錦煌(二) 從二二八事件看台灣主權危機

09年國殤月論壇4

1、   台灣人民理應從二二八事件以後，開始為自己的生命找出路，為自己的存續發展尋找合理的定位，但是在長達38年的戒嚴統治時期，台灣的主體意識，始終被來自極權統治者的壓抑，如同暗室中的種子。

2、   直到1987年啟動二二八公義和平運動，以及海內外無數人權鬥士契而不捨的努力，才逐漸萌芽、成長、茁壯。在社會輿情的支持下，二二八的真相與平反運動，成為台灣實現轉型正義的重要指標。其後，在朝野政黨的共識之下完成修憲大業，將國家領愈明確界定於台、澎、金、馬，使台灣的主體性得以彰顯。

3、   1992年以後的總統直選，進一步確立台灣人民自己當家作主的事實；2000年和平的完成政黨輪替，開創政治新局，更充分顯示台灣的主體性已不容否認。

4、   從以上的脈絡中可以看出，二二八事件應該是台灣主體意識的源頭，是戰後台灣人民最深刻的「中國經驗」，基於這個寶貴而沉痛的經驗，才能逐步建構起台灣主體的論述，確立台灣主權的地位，相信不分黨派、不分朝野都應該要有這種基本的認識。

李鈞震：

1、   台灣要建立以台灣為主體的觀念，台灣是一個堂堂正正的國家，不是別人的附庸，也不是臨時的跳板，更不是需要依賴別人的藩屬國。

2、   那台灣人就必須要覺悟，一定要博學多聞、終身學習、五育均衡、具備專業頂尖的素養。這樣子才會有自信、有獨立思考能力、生活上可以獨立自主。

3、   每一個人都獨立自主、自立自強，整體台灣社會才會充滿強烈的主權意識、當家作主的意識、領導世界局勢發展的霸氣。

4、   每一個人都獨立自主、自立自強、團結合作，台灣的學術發展才會有自主性，因此，台灣的文化才會有世界性的獨特風采，台灣才能成為世界上舉足輕重的角色。

5、   每一個人都獨立自主、自立自強，我們追求的社會正義、法制公平、人權保障、民主自由、人人勤奮儉樸好學的國家，才能落實、有力。這才是真正的台灣獨立。

陳錦煌(一) 從二二八事件看台灣主權危機

09年國殤月論壇3

1、   1945年終戰後的台灣人民，經歷了半個世紀的殖民統治，對於回歸「祖國」的懷抱充滿了熱切的期待，街頭巷尾充斥著歡迎的標語、海報，報章雜誌爭相走告，地方仕紳、社會賢達紛紛發表宏論，型塑「祖國」的美好形象。在整個社會氣氛的烘托之下，彷彿台灣人民即將迎接一個美好的新世界，對於未來有無限的憧憬，人人編織著「中國夢」。

2、   但是，來自中國的政府，卻無法讓台灣人圓夢，在短短一年半的統治期間，讓台灣人見識到了政治腐敗、經濟凋敝、社會失序，統治者不但欠缺自我反省的能力，更忽視人心的轉向—由高度的期待落入絕望的深淵，蓄積已久的不滿情緒，終於在1947年藉著一樁偶發的緝菸事件爆發開來。台灣民眾在事變初期，完全相信政府和平協商的承諾，卻未料到中國式的兩手策略，由南京政府暗中派兵鎮壓台民。

3、   在清鄉過程中，未依照法律程序的逮捕、槍決，粉碎了台灣人民在殖民統治時期所養成的法治信念；殘忍的遊街示眾及公開處決，讓台灣人民認清祖國的行為模式。

4、   這一段歷史經驗，徹底的摧毀台灣人對於「祖國」的期望，促使生活在這塊土地上的人民嘗試從「媳婦仔命」的歷史宿命中掙脫出來，為自己以及後代子孫的未來尋找出路，這就是台灣主體意識的原型。

5、   所以，二二八事件讓多數台灣人「祖國夢碎」，深刻的體認到台灣與中國隔絕了50年以後，文化上的差異性實不容忽視，其中最重要的是人權的理念以及民主、法治的素養，這種客觀存在的事實，絕不可能被任何政治人物的主觀意識所左右。

利基理論niche rule

生物學的歷史7

1.     1930年代，莫斯科大學學者G. F. Gause，考慮生物的競爭與生存的機會，提出利基理論niche rule：利基，指基本生活條件。如果有二個以上的物種，利基完全一樣，牠們不可能在同一個區域共存很久。因為，同一個區域的生存資源有限。

2.     同一個區域的食物是有限的，二個利基一樣的物種，他們所需的食物一樣，獵捕食物的方法一樣，為了獲得更多的食物，他們必須發揮最大的求生本能，只要有一方追捕食物的能力、消滅敵人的能力超越對手，就可以獲得更多的食物，有更高的生存機會，每天競爭下去，最後一定有一方落敗滅絕，完全被對手取代。

3.     草履蟲Paramecium實驗：

1.     把品種為「P. aurelia的草履蟲」，單獨放到特定容量的水池，繁殖到了第8天，草履蟲密度約「百分之90」。

2.     把品種「P. caudatum 的草履蟲」，單獨放到特定容量的水池，繁殖到了第10天，草履蟲密度約「百分之60幾」。

3.     把以上實驗的2種草履蟲，一起放到特定容量的水池，一開始2種草履蟲的數量都增加，但是4天之後，「P. aurelia草履蟲」的數量一路上升，達到密度「百分之90」，而「P. caudatum草履蟲」的數量一路下滑，最後趨近於「零」，因為他的繁殖速度太慢，競爭輸了，所以被滅絕。

4.     物種演化是提高生存機會的方法，可分為2種：

1.     數量較小的族群，少數個體的基因改變變得非常有力，在很短的時間內，甚至導致某些基因完全消失，新出現的基因變成族群共同的特色。

2.     數量較大的族群，一般認為根據達爾文的演化論，花較長的時間，隨著自然環競逐漸改變，而緩慢地改變族群的特徵。

5.     但是有些實驗顯示，數量大的族群，也可能因為百年天災瞬間改變。

6.     普林斯頓大學Peter Grant，把加拉巴哥群島其中一個島嶼的1500隻「陸地雀鳥」做標記；1977年那座島嶼發生乾旱，「降雨量」只有過去的平均值的「百分之20」，使得植物生產的種子變少；陸地雀鳥的食物是「植物種子」，這一年只剩下「百分之35」；結果，388個鳥巢中，有387個鳥巢裡的小鳥都死了，500隻公鳥中剩180隻存活，500隻母鳥中只有30隻存活，存活的成鳥體型都比較大，死亡的成鳥都是比較小隻的；於是，過了一年之後，所有的陸地雀鳥都變大隻了。

7.     這種因為偶然Chance因素，而造成物種發生劇烈的演化，稱為「瓶頸效應evolutionary bottleneck」。這個名詞來自於一種想像，如果我們把三種顏色的彈珠都裝到酒瓶裡，然後倒出一些，結果可能只倒出二種顏色的彈珠，其中一種顏色完全不見了，這就是酒瓶的瓶頸造成的。

8.     「瓶頸效應」來自「極端的氣候」變化或「疾病」。

9.     當一個族群遇上天災或疾病的瓶頸時，某些基因被保留，某些基因可能完全被篩選掉，熬過瓶頸效應的族群危機並沒有解除，因為剩下的族群數量過少、加上基因變化度太少，在物競天擇世界中獲勝機率大為減低，最後很有可能滅絕。

10.  例如撒哈拉沙漠的花豹cheetahs：Acinonyx jubatus，本來數量極為龐大，分布在非洲、中亞、南印度，1萬年前遇到人類過度獵捕的瓶頸效應，造成百分之90的花豹消失不見，當然那些花豹身上各種可以應付天災與疾病的基因也跟著不見了，剩下的花豹基因非常相似，代表這個物種將很難應付自然環境的改變與傳染病。

競爭competition與機會chance的考驗

生物學的歷史6

1.     防止持續產生後代機制：

(1)  後代不育：二個物種交配產生的後代，無法繁衍下一代。例如母馬與公驢生下的騾，無法繁衍後代，也就是騾沒有辦法生下騾；因此，不管馬與驢可以生下多少騾，馬的基因，還是無法與驢的基因交換。

(2)  後代較不適應環境：二個物種交配所生的後代，雖然可以存活，但是條件較差，這些條件較差的物種縱使可以再度繁殖，卻一代不如一代，這樣不出幾代，就被消滅了。

2.     一個族群被地理隔離成二個，後來演化成各自適應不同生活環境的二個種族，這是「allopatric speciation分裂演化出新物種」；源自於同一祖先的近親族群，因為生活在同一個環境裡，而交配產生新物種，這是「sympatric speciation同源演化出新物種」。

3.     sympatric speciation同源演化出新物種，最顯著的例子就是，子代同時保留父母的基因，變成「基因多倍體allopolyploidy」，這種現象發生在植物身上的機會比動物身上高很多，因為植物的繁殖能力較動物強，根、葉、莖都可生長成一棵植物，一旦受精，很快就會生長成新物種，同時植物也常常自體繁殖，這也是一種近親繁殖。

4.     有一種麵包麥子Triticum aestivum，它的基因42對，是一種因為近親植物交配而產生的新品種，據推測8000年前，由一種有14對染色體的野草，和一種有28對染色體的麥子，結合而成下的後代，由於它的基因數，是父母雙方的基因相加(14+28=42對染色體)，所以稱為「多倍體」。

5.     「多倍體」新品種，同樣需要地理外在隔離與生物內在隔離機制，使它們成為一個特殊的族群。許多熟悉的農作物，都是多倍體，例如燕麥、棉花、菸草、番茄、草莓、咖啡、甘蔗等等。

6.     生物演化的2個基礎：1.天擇—自然環境篩選。2.生物本身的基因改變genetic drift。同樣地，一個族群演化成多個物種，也基於這2個因素：1.地理環境隔離，造成天擇條件不同。2.生物因素隔離，造成基因差距越來越大，以致無法交配、無法產生下一代。

7.     演化過程中，物種必須通過競爭competition與機會chance的考驗。